Una versión de este gen duplica el riesgo de morir por COVID-19

Los investigadores han identificado una versión de un gen que duplica el riesgo de que una persona sufra COVID-19 grave y duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 años.

El gen, LZTFL1, participa en la regulación de las células pulmonares en respuesta a la infección. Cuando la versión de riesgo del gen está presente, las células que recubren los pulmones parecen hacer menos para protegerse de la infección por el coronavirus SARS-CoV-2. La versión del gen que aumenta el riesgo de COVID-19 está presente en el 60% de las personas de ascendencia sudasiática, en el 15% de las personas de ascendencia europea, en el 2,4% de las personas de ascendencia africana y en el 1,8% de las personas de ascendencia oriental.

"Es una de las señales genéticas más prevalentes, por lo que es, con mucho, el acierto genético más importante en la COVID", dijo James Davies, profesor de genómica de la Universidad de Oxford y uno de los líderes de la nueva investigación.

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Aumentar el riesgo

Ningún gen por sí solo puede explicar todos los aspectos del riesgo de una enfermedad como la COVID-19. Son muchos los factores que influyen, explicó Davies a Live Science. Entre ellos están la edad, otras condiciones de salud y el estatus socioeconómico, que pueden influir tanto en la exposición al virus como en la calidad de la atención sanitaria que recibe una persona si está enferma. La India, por ejemplo, experimentó un desbordamiento de los hospitales durante su oleada de delta, y el país tiene una alta prevalencia de diabetes de tipo 2 y de enfermedades cardíacas, lo que desempeñó un enorme papel en la tasa de mortalidad de su población. Pero la versión de riesgo de LZTFL1 sí parece tener un impacto notable. A modo de comparación, cada década de edad entre los 20 y los 60 años duplica el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave.

Esto significa que ser portador de la versión de riesgo del gen LZTFL1 "equivale aproximadamente a ser 10 años mayor, en efecto, para su riesgo de gravedad de COVID", dijo Davies.

Los investigadores se centraron primero en este gen mediante lo que se denomina un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). Compararon los genomas de un grupo de pacientes que padecían COVID-19 grave -definidos como aquellos que presentaban insuficiencia respiratoria- con los genomas de un grupo de control de participantes que o bien no presentaban indicios de infección o bien tenían antecedentes de infección con síntomas leves. Este estudio reveló un conjunto de genes que eran más frecuentes en los pacientes gravemente afectados que en el grupo de control.

Pero averiguar cuáles de esos genes confieren realmente un mayor riesgo no fue sencillo, dijo Jim Hughes, profesor de regulación genética de la Universidad de Oxford que codirigió el estudio. Las variaciones de los genes suelen heredarse en bloque, lo que hace difícil desentrañar qué variación concreta es responsable de un resultado, dijo Hughes. Y aunque las secuencias genéticas están presentes en todas las células del cuerpo, sólo afectan a unos pocos tipos de células.

Por último, las secuencias genéticas que los investigadores trataban de comprender no eran los simples y directos genes que proporcionan el plano de una proteína. Se trata de las llamadas regiones potenciadoras, secuencias no codificantes que regulan la expresión de otros genes. Un potenciador es un poco como un interruptor que activa y desactiva los genes objetivo en diferentes momentos en diferentes tejidos, dijo Hughes.

Detective genético

Las secuencias potenciadoras son muy complejas y, para colmo, a menudo no están cerca de los genes que regulan. Imagínese el ADN hecho un ovillo, como un hilo enredado, dentro del núcleo de una célula: Los potenciadores sólo tienen que estar en contacto con los genes que controlan en ese ovillo enmarañado, lo que significa que si se estira el ADN, el interruptor del gen y su objetivo podrían estar a un millón de pares de bases de ADN de distancia el uno del otro.

Para resolver el problema, los investigadores recurrieron al aprendizaje automático, que puede hacer predicciones sobre la función de un potenciador y el tipo de célula en la que funciona basándose en la secuencia de ADN. Este enfoque de inteligencia artificial iluminó un potenciador concreto "como un árbol de Navidad", dijo Hughes. Los investigadores esperaban que su secuencia potenciadora de riesgo fuera una que actuara en genes cercanos del sistema inmunitario, pero se sorprendieron al descubrir que su candidato actuaba, en cambio, en células pulmonares.

El siguiente paso era averiguar qué gen controlaba ese potenciador. Los investigadores utilizaron una técnica llamada Micro Capture-C, que permite trazar un mapa extremadamente detallado de la maraña de ADN dentro del núcleo celular. Descubrieron que el potenciador estaba en contacto con un solo gen: LZTFL1.

Se trata de un hallazgo muy interesante. Normalmente, la investigación de GWAS suele arrojar docenas o cientos de genes que afectan a cualquier resultado.

"Esa duplicación [de la gravedad de la enfermedad] es enorme comparada con la media de los GWAS para las enfermedades coronarias, la diabetes o cualquier otra cosa", dijo Hughes. "Es increíblemente fuerte".

Esperanza para la terapéutica

La LZTFL1 no había sido bien estudiada antes, pero investigaciones anteriores habían revelado algo sobre la proteína que codifica, que participa en una serie compleja de señalización y comunicación en torno a la cicatrización de heridas. En el contexto de una infección e inflamación, los niveles bajos de LZTFL1 promueven la transición de ciertas células pulmonares especializadas a un estado menos especializado. Los niveles más altos de LZTFL1 ralentizan esta transición.

La transición se produce sin duda en los pacientes con COVID-19 grave. El equipo de investigación examinó biopsias pulmonares de personas que habían muerto de COVID y descubrió que sus pulmones estaban revestidos de grandes áreas de estas células desespecializadas. Pero, de forma contraria a la intuición, el proceso puede ser un intento de los pulmones de protegerse a sí mismos.

Todavía no es seguro, dijo Davies, pero las células pulmonares desespecializadas tienen menos receptores ACE2, los pomos que el SARS-CoV-2 utiliza para entrar en las células. Es posible que las células desespecializadas estén así más protegidas de ser secuestradas por el virus.

Eso significa que en las personas con más expresión de LZTFL1, este retroceso protector se ralentiza, lo que permite al virus asolar los pulmones con mayor eficacia antes de que las células puedan blindarse de una nueva forma. No obstante, Davies señaló que es necesario realizar más investigaciones directas sobre el daño pulmonar provocado por el COVID-19 para demostrarlo.

El descubrimiento de la importancia de LZTFL1, publicado el 4 de noviembre en la revista Nature Genetics, podría conducir a nuevas investigaciones sobre los tratamientos de la COVID-19, dijo Hughes.

Ser portador de la versión de riesgo del gen no es una sentencia de muerte; aunque aumenta el riesgo de padecer una enfermedad grave, no lo garantiza. Otros genes o factores no genéticos pueden reducir el riesgo de enfermedad grave de una persona incluso en presencia de la secuencia de riesgo. Y dado que el gen no interviene en el sistema inmunitario, según Davies, es probable que las personas portadoras de la versión de alto riesgo del gen respondan a la vacunación contra el COVID-19 como cualquier otra persona.

"Creemos que la vacunación anulará por completo este efecto", dijo.