¿Importa la hora del día en que se recibe el tratamiento contra el cáncer?
Los billones de células del cuerpo humano funcionan al ritmo de un reloj que no para de sonar. Este reloj interno se conoce como ritmo circadiano, donde "circadiano" procede de las palabras latinas "circa diem", que significa "alrededor de un día". En ciclos de aproximadamente 24 horas, las funciones de los tejidos del cuerpo fluctúan y, a lo largo del día y la noche, estas oscilaciones en la actividad afectan a todo, desde los niveles de presión arterial y la producción de hormonas hasta la actividad de las células inmunitarias y el metabolismo energético.
Las pruebas sugieren que el cáncer también sintoniza su actividad con el ritmo circadiano y que nuestro reloj interno influye en el modo en que el organismo se descompone y reacciona a los fármacos. Estas observaciones plantean una pregunta importante: ¿Importa a qué hora del día se recibe el tratamiento contra el cáncer? Por ejemplo, ¿existe un momento óptimo para recibir quimioterapia cuando el tratamiento es más seguro y eficaz?
La respuesta corta es sí, probablemente. Sin embargo, el campo de la "cronoterapia del cáncer" -destinado a averiguar cómo sincronizar de forma óptima el tratamiento del cáncer con el ritmo circadiano- está aún en sus inicios.
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"Creo que tiene un enorme potencial, sinceramente", dijo sobre la cronoterapia del cáncer Katja Lamia (se abre en una nueva pestaña), profesora asociada de medicina molecular en el Scripps Research de California. "Creo que la gente no aprecia realmente la diferencia que puede suponer a qué hora se administran determinados fármacos".
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Investigaciones anteriores del laboratorio de Lamia demostraron que la velocidad a la que el hígado procesa la metformina (abre en nueva pestaña), un fármaco ampliamente utilizado para la diabetes de tipo 2, varía en función del ritmo circadiano en ratones. Otro estudio con ratones y células humanas sugirió que los relojes circadianos pueden regular de forma general la rapidez con la que el organismo descompone los fármacos al ayudar a controlar qué genes relacionados con el metabolismo de los fármacos (abre en nueva pestaña) se "activan" o "desactivan" en un momento dado. El equipo descubrió que esto afecta a la rapidez con la que los ratones metabolizan la ketamina y, por tanto, al tiempo que permanecen dormidos cuando se les administra el anestésico.
En el ámbito del cáncer, el laboratorio de Lamia investiga actualmente por qué las alteraciones del ritmo circadiano -como las que se observan en los trabajadores nocturnos- se han relacionado con un mayor riesgo de cáncer en estudios observacionales. El equipo sospecha que este riesgo puede estar relacionado con el papel del ritmo circadiano en la regulación de la velocidad a la que las células detectan y reparan los daños en su ADN.
Varias líneas de evidencia apoyan la idea de que las alteraciones del ritmo circadiano aumentan el riesgo de cáncer, pero los mecanismos exactos que impulsan este vínculo aún deben ser descubiertos, y pueden variar entre los tipos de cáncer, según una revisión publicada en marzo de 2023 en la revista Trends in Cell Biology (se abre en una nueva pestaña).
Además, otras investigaciones sugieren que, una vez que el cáncer está presente en el organismo, su capacidad de metástasis, o propagación, parece fluctuar en ciclos diarios y puede estar regulada por el ritmo circadiano. Por ejemplo, el cáncer de mama puede tener más probabilidades de metastatizarse por la noche, mientras que el cáncer de próstata y el mieloma múltiple (un cáncer de los glóbulos blancos) pueden tener más probabilidades de extenderse durante el día, según un comunicado (se abre en una nueva pestaña).
Desde la década de 1980, varios grupos de investigación han llevado a cabo estudios en humanos de terapias cronometradas contra el cáncer, con el objetivo de encontrar el punto óptimo en el que el paciente experimente el menor número posible de efectos secundarios pero obtenga el máximo beneficio de su tratamiento.
Según la revisión Trends in Cell Biology, varios estudios de quimioterapia programada para el cáncer colorrectal metastásico han demostrado su eficacia. Los pacientes a los que se administró una infusión de un fármaco quimioterapéutico durante el día y otra por la noche experimentaron menos efectos secundarios y aumentaron ligeramente el tiempo de supervivencia, en comparación con los pacientes sometidos a un programa de dosificación estándar. De forma similar, se observó una disminución de los efectos secundarios en pacientes con cáncer de ovario en un ensayo comparable, y se han observado mejoras en el tiempo de supervivencia en ensayos con pacientes con leucemia linfoblástica aguda (un cáncer de la sangre y la médula ósea) o glioblastoma (un tipo de cáncer cerebral).
En particular, no todos los estudios de quimioterapia programada han tenido resultados positivos. Por ejemplo, "algunos estudios en pacientes con cáncer colorrectal y de ovario no respaldan las investigaciones anteriores", señaló la revisión.
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También se han realizado ensayos cronometrados de inmunoterapia, que actúa reduciendo el manto de invisibilidad que el cáncer utiliza para ocultarse del sistema inmunitario y, al mismo tiempo, reactivando la respuesta inmunitaria del organismo.
En un estudio, los pacientes con melanoma recibieron infusiones de inmunoterapia antes o después de las 16.30 horas, y los del primer grupo "casi duplicaron" el tiempo de supervivencia global en comparación con los del segundo. En otro ensayo con pacientes de cáncer de pulmón no microcítico (se abre en una nueva pestaña), los que recibieron inmunoterapia antes de las 12.45 "cuadruplicaron la mediana de supervivencia global y sin progresión" en comparación con los tratados más tarde. Estos resultados son especialmente interesantes porque las inmunoterapias permanecen en el organismo durante algún tiempo, por lo que no se entiende del todo por qué el momento de la administración parece ser importante, señalaron los autores de la revisión.
Aunque estos ensayos apuntan a lo prometedor de la cronoterapia del cáncer, se necesita mucha más investigación antes de que los médicos e investigadores oncológicos estén plenamente convencidos del concepto, declaró Lamia a Live Science. "No hemos llegado al punto en que los expertos en quimioterapia contra el cáncer estén totalmente convencidos", afirmó. "Creo que va a hacer falta un gran ensayo clínico, que aún no se ha hecho realmente".
Los autores de la revisión escribieron que, "aunque la idea de la cronoterapia ha suscitado mucho entusiasmo, aún se contempla con cautela debido a su histórica tasa de éxito parcial". Para "liberar plenamente su potencial en el ámbito clínico", los científicos tendrán que comprender mejor cómo influye el ritmo circadiano en la progresión del cáncer, a nivel genético y celular. Por ejemplo, los investigadores necesitan entender mejor cómo el reloj interno controla la proliferación y liberación de células tumorales que provocan metástasis en el torrente sanguíneo.
Lamia señaló que también se necesita más investigación para comprender cómo influye el sexo de una persona en su momento óptimo para el tratamiento del cáncer, ya que algunos estudios indican que el sexo de una persona puede ser un factor clave a tener en cuenta (se abre en una nueva pestaña). También se plantea la cuestión más amplia de cómo las condiciones en los hospitales, que suelen ser desfavorables para el sueño, afectan al ritmo circadiano del paciente y a su pronóstico del cáncer, añadió.
En resumen, "aún estamos en los inicios" de la cronoterapia del cáncer, afirma Lamia. Los científicos aún tienen que descubrir todos los matices de cómo los efectos de los distintos fármacos contra el cáncer, diseñados para atacar distintos tipos de tumores, pueden variar en función de la hora del día en que se administran a los pacientes.
"Creo que el impacto potencial de esta área es realmente alto", dijo Lamia a Live Science. "Pero es tan complicado que va a costar mucho trabajo llegar a un punto en el que realmente podamos aplicar cambios".
