Una rara variante genética podría haber protegido a un hombre de una forma devastadora de Alzheimer precoz
Una variante genética recién descubierta protege contra una forma especialmente devastadora de Alzheimer precoz, lo que aumenta las esperanzas de los científicos de encontrar tratamientos que puedan prevenir o ralentizar la progresión de ésta y otras formas de la enfermedad.
Se trata de la segunda variante genética que protege contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (EAAD), una forma de Alzheimer causada por una mutación genética hereditaria. Las personas con ADAD empiezan a mostrar signos de demencia a mediados de los 40 y rara vez sobreviven más allá de los 60 años, dijo a Live Science el coautor del estudio, el Dr. Joseph Arboleda-Velasquez (se abre en una nueva pestaña), investigador biomédico de la Universidad de Harvard.
El paciente en el que se centró el nuevo estudio era un varón de una familia colombiana a la que los investigadores llevaban mucho tiempo siguiendo porque se sabía que eran portadores de la mutación genética que causa la ADAD. Este hombre era portador de ese gen, pero en lugar de sucumbir a una demencia precoz, se mantuvo sano hasta finales de los sesenta y sólo desarrolló una enfermedad de Alzheimer leve a los 72 años. Murió a los 73 años por causas no relacionadas con la demencia.
Una variante genética que porta 1 de cada 5 personas podría proteger contra el Alzheimer y el Parkinson, según un estudio masivo
Una variante de Omicron podría haber evolucionado en las ratas, según una teoría
"Fue realmente extraordinario que llegara tan lejos, a pesar de las probabilidades", dijo Arboleda-Velasquez.
Un nuevo fármaco contra el Alzheimer ralentiza ligeramente el deterioro cognitivo. Los expertos dicen que no es una bala de plata.
Para averiguar cómo, Arboleda-Velasquez y sus colegas secuenciaron los genes del hombre y obtuvieron una lista de variantes genéticas, o versiones específicas de genes, que podrían haber sido protectoras. Un gen, el RELN, resultó intrigante porque la proteína que codifica se une a los mismos receptores celulares que la proteína producida por un gen muy conocido llamado APOE. Una variante del gen APOE aumenta el riesgo de padecer Alzheimer al favorecer parcialmente la formación de placas amiloides, grupos de proteínas mal plegadas que se consideran una característica distintiva del Alzheimer.
Los investigadores estudiaron los efectos del gen RELN en células de laboratorio y en ratones, y descubrieron que la variante que portaba el hombre hacía que la proteína codificada por RELN se uniera más fuertemente a su receptor. Este efecto parece ayudar a la proteína RELN a estabilizar la proteína tau, que puede formar ovillos en el cerebro que son otro signo revelador del Alzheimer.
El paciente presentaba una reducción de los ovillos de tau en muchas partes del cerebro en comparación con otros enfermos de Alzheimer, pero algunas partes seguían mostrando patología de tau. Según el Dr. Kenneth Kosik (opens in new tab), neurólogo de la Universidad de California en Santa Bárbara que estudia la ADAD, pero que no participó en la investigación actual, el siguiente paso crucial es profundizar en la variante genética y en cómo protege contra el Alzheimer de aparición temprana.
La variante RELN que portaba el hombre parecía tener un efecto distinto al de la anterior variante protectora que este mismo grupo de investigadores comunicó en otro individuo en 2019 (se abre en una nueva pestaña). En ese primer caso, una mujer con ADAD no desarrolló ningún signo de demencia hasta los 70 años. Aunque el cerebro de la mujer tenía signos de placas amiloides, ninguna parte del órgano portaba altos niveles de tau mal plegada. Según los científicos, en lugar de una variante RELN, la reducción de tau malformada se debía a una variante APOE.
Aunque los dos individuos resistentes a la ADAD tenían diferentes mecanismos genéticos actuando en sus cerebros, el resultado final fue el mismo, dijo Arboleda-Velasquez: Reducción de la patología tau y una sorprendente resistencia al Alzheimer.
Desde el punto de vista neurológico, el caso de la primera mujer fue más fácil de desentrañar que este nuevo caso, declaró Kosik a Live Science. El APOE es un gen bien conocido en la comunidad investigadora del Alzheimer, dijo Kosik, mientras que las funciones del RELN son menos conocidas.
"Si comprendiéramos el mecanismo, [cómo] este gen controla esa proteína... quizá podríamos encontrar un fármaco que activara esa vía", dijo.
Arboleda-Velasquez y sus colegas han identificado a otros individuos que parecen sanos a pesar de ser portadores de la mutación del Alzheimer de inicio precoz, por lo que se proponen seguir buscando variaciones genéticas que confieran protección. Aunque la ADAD es sólo una forma de Alzheimer, comparte las mismas placas, ovillos y progresión que la enfermedad de aparición tardía, sólo que más temprana y rápida. Por ello, los investigadores son optimistas en cuanto a la posibilidad de que un tratamiento para el Alzheimer de inicio precoz proteja también a las personas que contraigan la enfermedad más adelante.
"Creo que estos casos están sentando las bases para la próxima generación de terapias contra el Alzheimer", afirmó.
