Un nuevo descubrimiento podría ayudar a acabar con las bacterias resistentes a los medicamentos
Los científicos han encontrado una nueva forma de eliminar las bacterias resistentes a los antibióticos. El nuevo enfoque desarma su mecanismo de defensa natural, haciendo que los antibióticos existentes sean más letales.
El estudio, realizado en platos de laboratorio y ratones, ofrece una estrategia prometedora para acabar con las llamadas superbacterias sin necesidad de fabricar nuevos antibióticos.
"El equipo de investigación ha conseguido hacer más potentes los antibióticos que ya existen y que tienen un buen perfil de seguridad", explica el autor principal, Evgeny Nudler, profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
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En el nuevo estudio, publicado el jueves (10 de junio) en la revista Science, el equipo apuntó al Staphylococcus aureus y al Pseudomonas aeruginosa, dos bacterias que muestran una resistencia generalizada a múltiples fármacos y se encuentran entre las principales causas de infecciones hospitalarias. Estas bacterias dependen de una enzima llamada cistationina gamma-liasa (CSE) para contrarrestar los efectos tóxicos de los antibióticos bactericidas, fármacos que matan a las bacterias en lugar de limitarse a frenar su crecimiento.
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En concreto, la enzima produce sulfuro de hidrógeno, un compuesto que protege a las bacterias del estrés oxidativo o de la acumulación de radicales libres. Así que el equipo examinó más de 3 millones de pequeñas moléculas para encontrar sustancias químicas que bloquearan la CSE sin interactuar con las células de los mamíferos, y encontró tres fuertes candidatos.
En los platos de laboratorio, las nuevas moléculas hicieron que los antibióticos bactericidas fueran de dos a quince veces más potentes contra los microbios, dependiendo del antibiótico utilizado y de la cepa bacteriana a la que se dirigieran. Una de las pequeñas moléculas también mejoró la supervivencia de los ratones tratados con antibióticos que habían sido infectados con S. aureus o P. aeruginosa.
Dado que el estudio se llevó a cabo en roedores en el laboratorio, "pasar a un sistema humano es, ya sabes, el siguiente gran paso", dijo Thien-Fah Mah, profesor y director del Programa de Posgrado de Microbiología de la Universidad de Ottawa que no participó en la investigación. Y, como ocurre con cualquier nueva molécula similar a un fármaco, serán necesarios más estudios para determinar la dosis y la vía de administración más seguras y eficaces para las personas, explicó Mah a Live Science.
Pero dado que la mayoría de las especies bacterianas utilizan esta táctica de defensa, apuntar a la producción de sulfuro de hidrógeno podría ser un "verdadero cambio de juego" en la lucha contra la resistencia a los antibióticos, escribió Mah en un comentario, también publicado el 10 de junio en la revista Science.
Un largo camino hacia el descubrimiento
El camino hacia el estudio actual comenzó hace años, cuando un informe de 2007 en la revista Cell introdujo la idea de que todos los antibióticos bactericidas podrían desencadenar la muerte celular de la misma manera, dijo Mah. "En ese momento... se desvaneció lo que todos pensábamos", porque cada clase de antibiótico bactericida se dirige a diferentes partes de la célula bacteriana, por lo que es contrario a la intuición pensar que funcionan de la misma manera para matar a los microbios, dijo.
Por ejemplo, algunos fármacos bactericidas se dirigen a la pared externa de una célula, mientras que otros interrumpen su fábrica de construcción de proteínas, el ribosoma. Pero el artículo de 2007 sugiere que, tras alcanzar sus objetivos primarios, todos estos fármacos desencadenan un efecto secundario común: Empujan a las bacterias a producir "especies reactivas de oxígeno", también conocidas como radicales libres, bolas de demolición moleculares altamente reactivas que pueden dañar gravemente el ADN y las proteínas si no se desactivan rápidamente.
Tras este trabajo, Nudler y sus colegas descubrieron uno de los mecanismos de defensa naturales de las bacterias contra las especies reactivas del oxígeno: el sulfuro de hidrógeno. Según su informe, publicado en 2011 en la revista Science, el equipo analizó los genomas de cientos de bacterias y descubrió que compartían genes comunes que codificaban enzimas productoras de sulfuro de hidrógeno, siendo S. aureus y P. aeruginosa las que más utilizaban CSE. Informaron de que el sulfuro de hidrógeno potenciaba la producción de enzimas antioxidantes en las bacterias, que transforman los radicales libres en moléculas no tóxicas, al tiempo que suprimían la producción de especies reactivas de oxígeno.
También descubrieron que la supresión o desactivación de las enzimas en las bacterias las hacía "altamente sensibles" a una amplia gama de antibióticos. Estas bacterias sensibilizadas morían por el estrés oxidativo causado por la acumulación de especies reactivas de oxígeno. Llegados a este punto, el equipo quiso encontrar "inhibidores" que pudieran unirse y desactivar las enzimas bacterianas en una persona infectada.
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"Si combinamos esos inhibidores con antibióticos... podríamos hacer que esos antibióticos fueran más potentes", dijo Nudler a Live Science. Sin embargo, "fue muy difícil encontrar esos inhibidores dirigidos a estas enzimas que fueran específicos para las bacterias", señaló.
Las células de los mamíferos también producen sulfuro de hidrógeno, lo que significa que las células humanas también dependen de este compuesto; en los seres humanos, el sulfuro de hidrógeno actúa como una molécula de señalización e interactúa con muchos tejidos, desde el cerebro hasta el músculo liso. Tanto las células humanas como las bacterianas utilizan el CSE para producir sulfuro de hidrógeno, pero el CSE humano y el bacteriano tienen sabores ligeramente diferentes. El equipo quería encontrar moléculas que mostraran una fuerte preferencia por la CSE bacteriana, tanto para garantizar que los productos químicos fueran potentes contra las bacterias como para evitar cualquier efecto secundario no deseado en las células de los mamíferos.
Para ello, estudiaron exhaustivamente la estructura de las versiones humana, bacteriana y de otros tipos de CSE con el fin de encontrar una diana atractiva a la que pudieran agarrarse sus moléculas. Al final, encontraron un "buen bolsillo" en la CSE bacteriana en el que una pequeña molécula podría introducirse y cambiar la actividad de la enzima, dijo Nudler.
"Lo que han hecho es que han identificado algo que es exclusivo de la enzima bacteriana y que no está presente en la enzima humana... así que es específico para las bacterias", dijo Mah. Una vez que encontraron una diana a la que apuntar, el equipo se puso a trabajar en la elaboración de sus armas. Hicieron una selección virtual de unos 3,2 millones de moléculas pequeñas disponibles en el mercado para determinar cuáles encajarían en el bolsillo elegido. Tres destacaron como opciones prometedoras y pasaron a la siguiente ronda de experimentos.
Al frenar la producción de sulfuro de hidrógeno, los inhibidores no sólo potenciaron los efectos de los antibióticos contra los bichos, sino que también suprimieron un fenómeno conocido como "tolerancia bacteriana".
A diferencia de la resistencia a los antibióticos, en la que las bacterias evolucionan de forma que son menos susceptibles a los fármacos, la tolerancia describe cuando las bacterias reducen su metabolismo ante el estrés y entran en un estado algo latente. En este estado, las células dejan de multiplicarse y reducen su uso de energía. Dado que muchos antibióticos actúan provocando un cortocircuito en las bacterias mientras se multiplican, la tolerancia mantiene a las bacterias vivas hasta que los antibióticos desaparecen. Esto significa que algunas células bacterianas pueden persistir incluso después de que una persona infectada haya completado un ciclo completo de antibióticos, y si su sistema inmunitario no está preparado para hacer frente a los restos, puede establecerse una infección crónica, dijo Nudler.
Pero en sus experimentos, los autores descubrieron que los inhibidores impedían que muchas bacterias pasaran a este estado de protección. "Demostramos que el sulfuro de hidrógeno tiene un gran impacto en la tolerancia", dijo Nudler. En la actualidad, "no hay ningún fármaco que se dirija específicamente a este fenómeno de tolerancia", añadió, lo que sugiere que ésta podría ser una nueva vía de tratamiento.
Dicho esto, "desde un punto de vista mecanicista, todavía no está del todo claro cómo la inhibición del sulfuro de hidrógeno conduce a los diversos efectos observados", afirmó el Dr. Dao Nguyen, profesor asociado del departamento de microbiología e inmunología de la Universidad McGill de Montreal, que no participó en el estudio. Haciéndose eco de esta opinión, Nudler señaló que él y sus colegas tienen previsto seguir investigando el papel del sulfuro de hidrógeno en la tolerancia.
El equipo también tiene que determinar si es necesario ajustar las moléculas para que sean óptimamente eficaces para los seres humanos, no sólo para los ratones, y determinar la mejor vía de administración, dijo Nguyen. "Si los inhibidores pudieran convertirse en fármacos seguros y eficaces, cabría imaginar que se utilizarían en combinación con los antibióticos existentes para tratar... infecciones crónicas en las que los antibióticos actuales no son muy eficaces", dijo.
