¿Podrían las vacunas prevenir y tratar la enfermedad de Alzheimer?
A pesar de décadas de investigación sobre el Alzheimer, los científicos no han encontrado un tratamiento que detenga o ralentice drásticamente la enfermedad. Ahora, los científicos están investigando si un enfoque completamente nuevo -las llamadas vacunas contra el Alzheimer- podría alterar el curso de la enfermedad.
¿Cuál es la lógica de este esfuerzo? Gran parte de las investigaciones anteriores se han centrado en las placas beta-amiloides, cúmulos de proteínas que se acumulan en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Pero los fármacos que eliminan por sí solos las placas beta-amiloides no parecen tener mucho efecto en la evolución de la enfermedad. Por ello, algunos investigadores han propuesto que las placas son una consecuencia, más que una causa, del Alzheimer.
En su lugar, según estos investigadores, la enfermedad puede ser el resultado de una respuesta inmunitaria mal ajustada a una infección bacteriana o vírica inicial, en la que el organismo produce inflamación y beta-amiloide en exceso, al tiempo que inactiva las células que normalmente eliminan esas proteínas antes de que causen daños.
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Según esta teoría, las señales inflamatorias llegan al cerebro y estimulan la producción de proteínas beta-amiloides, que pueden tener propiedades antimicrobianas destinadas a matar a los invasores dañinos. Sin embargo, cuando estas proteínas confunden células cerebrales sanas con microbios, se agregan formando placas que dañan el cerebro. Entretanto, las células que normalmente eliminan el beta-amiloide -la microglía- son poco activas en la enfermedad de Alzheimer.
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Esta idea se ve reforzada por la evidencia de que las personas infectadas por determinados virus, entre ellos el del herpes y potencialmente el SARS-CoV-2, presentan un mayor riesgo de padecer posteriormente la enfermedad de Alzheimer.
Ahora, los investigadores están probando vacunas como posibles tratamientos contra el Alzheimer, en un intento de reeducar al sistema inmunitario para combatir la enfermedad. En teoría, estas vacunas funcionarían estimulando las células que eliminan el beta-amiloide y desactivando la cascada inmunitaria responsable de la liberación de la proteína dañina. Las vacunas podrían utilizarse tanto para ayudar a prevenir el Alzheimer como para tratar la enfermedad, una vez desarrollada.
Una posible vacuna contra el Alzheimer existe desde hace un siglo.
La vacuna antituberculosa Bacille Calmette-Guérin (BCG) se utiliza habitualmente en países donde la tuberculosis sigue siendo un riesgo para la salud pública y también se administra tras la cirugía del cáncer de vejiga para convocar a las células inmunitarias a atacar las células cancerosas persistentes. En dos estudios observacionales con miles de pacientes, los científicos observaron que los enfermos de cáncer de vejiga inoculados con la vacuna BCG tenían menos probabilidades de desarrollar Alzheimer en los años siguientes. Eso planteó la posibilidad de que la vacuna ayude a prevenir el Alzheimer, al menos en los cinco años siguientes a la inoculación.
Una teoría de por qué la BCG podría evitar el Alzheimer es que reeduca el sistema inmunitario. La vacuna induce amplios cambios metabólicos en diferentes grupos de células inmunitarias. Por ejemplo, las células inmunitarias llamadas monocitos cambiaron su fuente de energía de glutamina a glucosa, que es importante para codificar la memoria inmunitaria. Esto hace que las respuestas inmunitarias sean más rápidas al tiempo que mejora el reconocimiento de patógenos.
Las pruebas de que la BCG se asocia a un menor riesgo de Alzheimer y tiene efectos inmunológicos a largo plazo llevaron a Charles Greenblatt, profesor de microbiología y genética molecular de la Universidad Hebrea de Jerusalén y líder de uno de los estudios observacionales, y a sus colegas a probar la BCG como vacuna contra el Alzheimer.
En un estudio de prueba de concepto, los científicos administraron BCG a 49 participantes sanos de unos 65 años. Nueve meses después, los investigadores comprobaron que la vacunación afectaba a los niveles de distintos tipos de beta-amiloide en el plasma sanguíneo de los participantes. Los resultados sugerían que los receptores de BCG tenían niveles más bajos de aglomeraciones amiloides dañinas en el cerebro, lo que sugería un efecto protector.
Ahora, el BCG se está probando en un pequeño ensayo clínico con 15 adultos con deterioro cognitivo leve y Alzheimer de leve a moderado, para ver cómo afecta a los signos medibles de estas enfermedades. Pero la BCG no es la única inyección inmunomoduladora que se está probando en el Alzheimer.
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La Dra. Tanuja Chitnis, profesora de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard y en el Hospital Brigham and Women's, dirige el desarrollo de una vacuna nasal contra el Alzheimer. Llamado Protollin, el spray nasal se desarrolló por primera vez en 2004 como un aditivo para vacunas llamado adyuvante, una sustancia que acelera el sistema inmunitario.
Chitnis explicó a Live Science que la proteolina está formada por fragmentos de bacterias que son reconocidos por unas células inmunitarias llamadas macrófagos. Un estudio realizado en ratones en 2008 sugiere que Protollin no entrena directamente al sistema inmunitario para atacar la beta-amiloide, sino que activa ampliamente las células inmunitarias para que se coman las proteínas. En teoría, Protollin también podría hacer que las células inmunitarias respondieran mejor a las bacterias y virus que se cree que aumentan el riesgo de padecer Alzheimer.
Los fármacos actuales contra el Alzheimer, como el aducanumab y el lecanemab, liberan anticuerpos que se adhieren específicamente a las placas amiloides del cerebro y ayudan a eliminarlas. Sin embargo, la eficacia de estos fármacos es muy discutida y pueden tener efectos secundarios, como hemorragias cerebrales, inflamación y atrofia. La proteolina podría evitar los efectos secundarios inducidos por una avalancha de anticuerpos, pero su seguridad aún no se ha comprobado en ensayos a gran escala.
Mientras tanto, varias empresas están desarrollando vacunas contra el Alzheimer dirigidas directamente contra el beta-amiloide. La UB-311 de Vaxxinity es la más avanzada y su fabricante se prepara para los ensayos clínicos de última fase. En lugar de desencadenar una respuesta inmunitaria inespecífica, como hace Protollin, UB-311 actúa entrenando a las células inmunitarias del organismo para que produzcan los anticuerpos que reconocen y eliminan el beta-amiloide. A pesar de dirigirse directamente contra el beta-amiloide, los fabricantes informan de que no se han producido hemorragias ni inflamaciones cerebrales en los 43 participantes en el ensayo.
James Nowick, catedrático de Química de la Universidad de California en Irvine y coautor de un estudio sobre el potencial de las vacunas contra el Alzheimer, explica a Live Science que uno de los efectos secundarios que hay que tener en cuenta es la autoinmunidad.
"Una vez que el sistema inmunitario se activa contra un péptido o proteína endógenos [fabricados por el cuerpo], no es sencillo apagar la activación del sistema inmunitario", dijo Nowick. "Así, una vacuna podría producir una respuesta autoinmune grave". No es tan sencillo como activar o desactivar la inflamación: en el Alzheimer, la microglía no está activa, mientras que otros procesos que liberan beta-amiloide pueden estar hiperactivos. Una vacuna eficaz debe funcionar como un director de orquesta, dirigiendo en armonía todos los componentes del sistema inmunitario del cerebro.
Sin embargo, a diferencia de los anticuerpos aprobados, el BCG y el Protollin tienen un historial de seguridad, puesto que ya están aprobados para otras enfermedades o como ingredientes de otras vacunas. Pero, por supuesto, más allá de su seguridad, la eficacia de estas vacunas contra el Alzheimer también está por demostrar.
Pero aunque las vacunas no funcionen mejor que los anticuerpos monoclonales existentes, podrían hacer más accesible el tratamiento del Alzheimer. El aducanumab y el lecanemab requieren infusiones repetidas y cuestan a los pacientes 26.500 dólares al año, mientras que las vacunas podrían costar sólo 1.000 dólares al año.
"En las fases iniciales de la enfermedad, unas pocas dosis pueden bastar para detener el proceso", afirma Chitnis. "En enfermedades más establecidas, puede ser necesario un tratamiento continuo". Y si las vacunas dejan una huella duradera en las células inmunitarias, como se ha visto en algunos estudios sobre la BCG, tal vez eso podría significar que se necesitarán menos dosis o tratamientos a largo plazo.
