Los pacientes con cáncer no respondían a la terapia. Entonces recibieron un trasplante de caca.
Para algunos pacientes con cáncer, un "trasplante de caca" podría potenciar los efectos positivos de la inmunoterapia, un tratamiento diseñado para movilizar el sistema inmunitario contra las células cancerosas.
No todos los pacientes con cáncer responden a los fármacos de inmunoterapia. Por ejemplo, según estimaciones recientes, sólo un 40% de los pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel, obtienen beneficios a largo plazo de los fármacos. Al tratar de determinar las diferencias entre los pacientes que responden bien a la inmunoterapia y los que no, los científicos se han centrado en un probable sospechoso: los microorganismos que viven en sus intestinos.
Ahora, un nuevo estudio, publicado el 4 de febrero en la revista Science, se suma a la creciente evidencia de que tener los bichos intestinales adecuados puede mejorar la respuesta de un paciente a la inmunoterapia, ayudando a detener la progresión de la enfermedad o incluso a reducir los tumores.
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En el estudio, los científicos recogieron heces de pacientes con melanoma que habían respondido bien a la inmunoterapia y, a continuación, trasplantaron sus heces (y sus microbios) a los intestinos de 15 pacientes que nunca habían respondido a los fármacos. Tras el trasplante, seis de los 15 pacientes respondieron a la inmunoterapia por primera vez, mostrando una reducción del tumor o una estabilización de la enfermedad que duró más de un año.
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"Los microbios realmente parecen impulsar los cambios inmunológicos... que vemos en los pacientes", afirmó el autor del estudio, el Dr. Hassane Zarour, inmunólogo especializado en cáncer, codirector del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer del Centro Médico Hillman de la Universidad de Pittsburgh y profesor de medicina de la misma universidad. El equipo relacionó los cambios en los bichos del intestino con cambios tanto en el crecimiento del tumor como en el sistema inmunitario; por ejemplo, algunos de los participantes mostraron un aumento de células inmunitarias específicas y anticuerpos que aparecieron en su sangre.
A pesar de los cambios positivos observados en algunos pacientes, es probable que los trasplantes fecales no ayuden a todos los pacientes cuyo cáncer se resiste a la inmunoterapia, señaló Zarour. En el nuevo estudio, por ejemplo, nueve de los 15 pacientes no se beneficiaron del tratamiento. Como parte de su investigación, el equipo comenzó a examinar las diferencias entre los que mejoraron tras el trasplante y los que no.
Bichos intestinales como tratamiento del cáncer
La idea de combinar los trasplantes fecales con la inmunoterapia surgió por primera vez a partir de estudios en ratones con tumores, en los que los roedores respondían de forma diferente a los fármacos dependiendo de los microbios intestinales que portaban, según la revista Science. Al modificar el microbioma intestinal de los ratones -el conjunto de bacterias, virus y otros microbios de su tracto digestivo- los científicos descubrieron que podían mejorar esta respuesta, pero no estaban seguros de qué microbios marcaban la diferencia.
No obstante, la respuesta de los ratones a la inmunoterapia mejoró cuando se les administró materia fecal de pacientes humanos con cáncer cuyos tumores se habían reducido con la inmunoterapia. "Cuando tomaron ratones que no respondían y les dieron los bichos adecuados... pudieron convertir a los ratones que no respondían en ratones que sí lo hacían", dijo Zarour.
Otra investigación demostró que cuando los pacientes humanos tomaban antibióticos, que alteran el microbioma intestinal, eran menos propensos a responder a la inmunoterapia, proporcionando más pruebas de que los bichos intestinales también marcan una gran diferencia en las personas.
Tras comprobar los efectos positivos de los trasplantes fecales en ratones, los científicos empezaron a probar el tratamiento en humanos, comenzando con unos pequeños ensayos clínicos.
En dos de estos ensayos, dirigidos por investigadores del Centro Médico Sheba de Ramat Gan (Israel), los pacientes recibieron tanto trasplantes fecales como píldoras orales con heces secas. A continuación, los pacientes tomaron fármacos de inmunoterapia denominados "bloqueadores de puntos de control", que básicamente frenan las células inmunitarias y ayudan a amplificar su actividad contra los tumores. Un subgrupo de estos pacientes, que anteriormente no habían respondido a los fármacos, empezaron a responder repentinamente.
El nuevo estudio de Zarour y sus colegas se hace eco de estos resultados positivos, pero también empieza a abordar una cuestión crucial: ¿Cómo potencian los insectos intestinales los efectos de la inmunoterapia?
Para responder a esta pregunta, el equipo analizó detenidamente los microbios presentes en las muestras de heces de los donantes y de los receptores, antes y después de los trasplantes fecales. El equipo también recogió muestras de sangre y de células tumorales para evaluar la respuesta inmunitaria de los pacientes a lo largo del tiempo, y tomografías computarizadas (TC), para seguir el crecimiento del tumor. A continuación, utilizaron la inteligencia artificial para encontrar conexiones entre todos estos puntos de datos.
De los 15 pacientes, nueve no respondieron a la inmunoterapia después del trasplante. Pero de los seis que sí respondieron, uno mostró una respuesta completa a los fármacos de bloqueo de puntos de control, lo que significa que sus tumores se redujeron tanto que ya no eran detectables; otros dos mostraron una respuesta parcial, lo que significa que sus tumores se redujeron pero no desaparecieron, y tres no han mostrado ninguna progresión de la enfermedad durante más de un año. En estos seis pacientes, los microbios procedentes de las heces del donante colonizaron rápidamente sus intestinos, y varios de los bichos recién llegados que anteriormente se relacionaban con los resultados positivos de la inmunoterapia aumentaron en número.
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Este cambio en las bacterias intestinales desencadenó una respuesta inmunitaria en los seis pacientes, ya que sus cuerpos empezaron a crear anticuerpos que reconocían los nuevos bichos; estos anticuerpos aparecieron en su sangre. Aunque no se conoce bien la relación entre los anticuerpos específicos de las bacterias y el cáncer, se cree que algunos de estos anticuerpos pueden ayudar a preparar al sistema inmunitario para cazar las células tumorales, según Zarour.
"Los bichos que aumentaron en los respondedores estaban realmente correlacionados con cambios inmunológicos positivos", dijo. Estos pacientes también acumularon un mayor arsenal de células T activadas -células inmunitarias que pueden atacar y eliminar las células cancerosas-, mientras que las sustancias que suprimen el sistema inmunitario disminuyeron. Por ejemplo, una proteína llamada interleucina-8 (IL-8) puede convocar a las células inmunosupresoras a los sitios del tumor y, por lo tanto, atenuar los efectos de la inmunoterapia; pero la IL-8 disminuyó en los seis pacientes que respondieron.
Vínculos entre el intestino y el sistema inmunitario
En comparación, las células que secretan IL-8 aumentaron en los nueve pacientes que no respondieron al trasplante fecal. Según estos nuevos datos, "la IL-8 parece desempeñar realmente un papel crítico en la regulación de las respuestas de los pacientes" al tratamiento en dos partes, dijo Zarour.
En comparación con los seis pacientes receptivos, los otros nueve también mostraron respuestas inmunitarias menos pronunciadas al trasplante y niveles más bajos de las bacterias beneficiosas señaladas; algunos incluso tenían microbiomas intestinales diferentes a los de sus donantes fecales, lo que sugiere que las bacterias no se apoderaron de sus intestinos como se observa en los pacientes receptivos.
En general, "el microbioma intestinal puede ser una de las muchas razones por las que no respondemos a un tratamiento específico", dijo Zarour, por lo que no se espera que los trasplantes fecales funcionen para todos. Dicho esto, los cambios inmunológicos observados en los seis pacientes que respondieron al tratamiento, incluida la disminución de la IL-8, proporcionan indicios de por qué funciona en algunas personas.
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En el futuro, estos resultados deberán validarse en grupos más amplios de pacientes con melanoma, así como en otros pacientes con cáncer cuya enfermedad se resiste a la inmunoterapia, señaló Zarour.
Aunque es pequeño, el nuevo ensayo proporciona "pruebas firmes de que la manipulación del microbioma puede ser beneficiosa cuando se añade a la inmunoterapia para el cáncer", dijo el Dr. Jeffrey Weber, un oncólogo médico y codirector del Programa de Investigación del Melanoma en la Universidad de Nueva York Langone Health, que no participó en la investigación. Sin embargo, suponiendo que estos resultados se mantengan en otros pacientes, es posible que los trasplantes fecales no sean la mejor forma de introducir microbios útiles en el intestino, señaló Weber en un correo electrónico.
El futuro puede estar en la ingestión de las bacterias por vía oral, después de haberlas liofilizado, dijo Weber. Este enfoque podría incluir algo similar a las píldoras orales utilizadas en otros ensayos, por ejemplo. O bien los científicos podrían aislar metabolitos específicos producidos por las bacterias útiles y utilizarlos como fármacos, dijo Weber. "La gran pregunta es qué metabolitos de las especies bacterianas 'favorables' son realmente responsables del beneficio", dijo.
