Un nuevo fármaco contra el Alzheimer ralentiza ligeramente el deterioro cognitivo
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) acaba de aprobar (se abre en una nueva pestaña) el segundo fármaco de una nueva clase de medicamentos diseñados para tratar la enfermedad de Alzheimer.
El fármaco, lecanemab (marca Leqembi), se sometió a una "aprobación acelerada", que difiere del proceso de aprobación estándar de la FDA, en el que los fabricantes deben aportar pruebas directas del beneficio clínico de un medicamento. Dicho esto, los últimos ensayos sugieren que el lecanemab ralentiza ligeramente el deterioro cognitivo cuando se toma en las primeras fases de la enfermedad.
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Aunque a veces se anuncia como un "gran avance" en la cobertura informativa, el lecanemab ha recibido críticas dispares por parte de médicos y científicos debido a su modesta eficacia y a sus posibles efectos secundarios, así como a su precio. Live Science ha preguntado a los expertos qué opinan del lecanemab y qué deben saber los pacientes sobre el tratamiento.
"Algunas personas en el campo ven esto como un momento decisivo", dijo el Dr. Michael Greicius (se abre en una nueva pestaña), profesor de neurología en Stanford Medicine, a Live Science en un correo electrónico. "Otros, como yo, no".
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¿Cómo funciona el lecanemab?
El lecanemab, desarrollado por las empresas farmacéuticas Eisai y Biogen, es un anticuerpo modificado que se administra por infusión intravenosa. El anticuerpo se adhiere a los pegajosos grumos de proteína, denominados placas beta-amiloides, que se acumulan en el cerebro y en el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal. Una vez fijado, el anticuerpo ordena al sistema inmunitario que destruya esos grumos. Las placas de amiloide-beta son un rasgo distintivo del Alzheimer y, durante muchos años, la mayoría de los científicos pensaron que estas placas eran la causa fundamental de la enfermedad.
Los defensores de la llamada hipótesis amiloide teorizan que la acumulación de estas placas desencadena una reacción en cadena que acaba matando las células cerebrales implicadas en el pensamiento y la memoria. Esta idea dominó la investigación sobre el Alzheimer durante décadas, pero desde entonces ha sido cuestionada por las pruebas de que las placas amiloides son solo una pieza de un rompecabezas muy complicado, según una revisión de 2018 en la revista Frontiers in Neuroscience (se abre en una nueva pestaña).
Aunque el debate en torno a la hipótesis del amiloide sigue sin resolverse, la FDA ya ha aprobado dos fármacos dirigidos contra las placas de beta amiloide. Otro anticuerpo antiamiloide, el aducanumab (marca Aduhelm), se aprobó en 2021. La gran pregunta es: ¿ofrecen estos fármacos beneficios claros a los pacientes?
¿Es eficaz el lecanemab?
El fármaco se administra mediante infusiones intravenosas dos veces al mes. (Crédito de la imagen: isayildiz via Getty Images)
Antes de la aprobación del aducanumab y el lecanemab, se aprobaron fármacos llamados inhibidores de la colinesterasa y antagonistas del NMDA para aliviar algunos de los síntomas cognitivos y conductuales del Alzheimer, según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (se abre en una nueva pestaña). Estos fármacos no atacan la raíz de la enfermedad, pero pueden ser útiles para controlar sus efectos.
El aducanumab fue el primer fármaco "modificador de la enfermedad" aprobado para el Alzheimer, lo que significa que ataca directamente lo que los científicos creen que es una de las causas de la enfermedad. Pero su aprobación suscitó controversia porque no había pruebas sólidas que sugirieran que ralentizara el deterioro cognitivo, y el comité asesor de la FDA recomendó de hecho que no se aprobara el fármaco, según Nature (se abre en una nueva pestaña).
La FDA aprobó el lecanemab basándose en un ensayo de fase intermedia que demostró que el fármaco eliminaba el amiloide, pero no evaluó si ralentizaba el deterioro cognitivo. Sin embargo, en noviembre de 2022 se publicaron los resultados de un ensayo más amplio y tardío, que ofrecen pruebas de que el tratamiento ralentiza el deterioro cognitivo "pero pruebas discutibles de que tenga un impacto clínico", afirmó el Dr. Constantine Lyketsos (se abre en una nueva pestaña), catedrático Elizabeth Plank Althouse para la investigación del Alzheimer en la Facultad de Medicina Johns Hopkins.
El ensayo, de 18 meses de duración, incluyó a unas 1.800 personas con enfermedad de Alzheimer en fase inicial y edades comprendidas entre los 50 y los 90 años, según un informe publicado el 5 de enero en The New England Journal of Medicine (se abre en una nueva pestaña) (NEJM). La mitad de los participantes recibió infusiones bimensuales de lecanemab, mientras que la otra mitad recibió un placebo. El deterioro cognitivo se siguió mediante la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), una escala de 18 puntos en la que los números más altos indican un empeoramiento de la demencia. Después de 18 meses, el grupo de lecanemab mostró una disminución significativa de amiloide en el cerebro, en comparación con el grupo placebo. Mientras tanto, sus puntuaciones CDR-SB habían aumentado 1,21 puntos, mientras que las del grupo placebo aumentaron 1,66 puntos, lo que significa que las puntuaciones finales difirieron en 0,45 puntos.
Los expertos del sector sostienen que, "para que un médico note una diferencia en un paciente a lo largo de un año, el paciente tiene que disminuir al menos un punto completo en el CDR-SB", afirma Greicius. En otras palabras, una diferencia de 0,45 puntos podría no ser perceptible para un médico, y mucho menos para el paciente o sus cuidadores, declaró a Live Science.
Dicho esto, dada la duración limitada de los ensayos clínicos, aún no sabemos si los pacientes que toman el fármaco durante más de 18 meses verán beneficios acumulativos o cómo podría ser el curso de la enfermedad después de que los pacientes cesen el tratamiento, señalaba el informe del NEJM.
Cuando los médicos hablan con los pacientes sobre los posibles beneficios del lecanemab, "se trata realmente de asegurarse de que los pacientes entienden lo poco que pueden esperar", dijo Lyketsos a Live Science. "Hasta que no veamos un efecto sólido, creo que la mayoría de la gente va a optar por no participar".
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios del lecanemab?
El fármaco recién aprobado conlleva cierto riesgo de un grupo de afecciones llamadas "ARIA". (Crédito de la imagen: BSIP / Contributor via Getty Images)
En la última fase del ensayo, alrededor del 26% del grupo de lecanemab tuvo reacciones relacionadas con la infusión, que incluían síntomas parecidos a los de la gripe, náuseas, vómitos y cambios en la tensión arterial, en comparación con sólo el 7% del grupo placebo.
Los participantes en el ensayo también experimentaron anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), anomalías estructurales que aparecen en los escáneres cerebrales y que se han relacionado anteriormente con los anticuerpos antiamiloides. En el grupo tratado, el 17% presentó ARIA con hemorragia dentro o fuera del cerebro, y casi el 13% ARIA con inflamación cerebral, frente al 9% y el 2% del grupo placebo, respectivamente. La mayoría de los casos fueron asintomáticos y se resolvieron por sí solos, aunque a veces los pacientes manifestaron síntomas como dolor de cabeza, alteraciones visuales, confusión y mareos.
La FDA exigió que en la etiqueta del lecanemab figurara una advertencia sobre este efecto secundario y que los médicos vigilaran estrechamente a los pacientes para detectar su aparición. "El ARIA no suele presentar síntomas, aunque en raras ocasiones pueden producirse acontecimientos graves y potencialmente mortales" -como convulsiones-, declaró la FDA.
Algunas pruebas sugieren que estos acontecimientos mortales pueden haber tenido lugar durante la fase de extensión del ensayo, en la que todos los participantes pueden optar por tomar el fármaco, en abierto, según documentos obtenidos por STAT (se abre en una nueva pestaña) y (se abre en una nueva pestaña) Science (se abre en una nueva pestaña). Estos registros muestran que tres participantes murieron de hemorragia cerebral grave, inflamación y convulsiones después de empezar a recibir el fármaco durante la fase de extensión; no está claro si estos participantes estaban previamente en el brazo de tratamiento o de placebo del estudio.
Las fuentes declararon a STAT y Science que sospechan que las muertes pueden estar relacionadas con ARIA y que el lecanemab, al eliminar el amiloide del cerebro, también puede haber debilitado los vasos sanguíneos de los pacientes. Eisai atribuyó dos de las muertes a factores no relacionados con el lecanemab y se negó a comentar la tercera muerte, según informó Science en diciembre de 2022. En una declaración escrita a Science, un portavoz de Eisai afirmó que "todos los acontecimientos graves, incluidas las muertes", se comunican a la FDA y a otros organismos reguladores.
En dos de los casos, los anticoagulantes podrían haber empeorado las hemorragias de los pacientes, informó Science. "Personalmente, creo que alguien que tome anticoagulantes no debería seguir estas terapias por ahora", dijo Lyketsos, citando estos casos.
"Creo que los especialistas en demencia pueden tratar la ARIA con bastante seguridad en el entorno estrictamente controlado de un ensayo clínico", afirmó Greicius. "Me preocupa mucho que, cuando el lecanemab llegue al mundo real de la práctica clínica, el control de la seguridad sea, invariablemente, menos riguroso, lo que provocará más muertes de pacientes".
¿Merece la pena el coste del lecanemab?
El tratamiento con lecanemab durante un año tendrá un coste estimado de 26.500 dólares anuales, aunque el "precio real anualizado puede variar en función del paciente", según un comunicado (se abre en una nueva pestaña) de Eisai.
"Ese es sólo el coste del fármaco", dijo Lyketsos, no el coste de las infusiones en sí, los escáneres cerebrales periódicos necesarios para comprobar si hay ARIA, o las pruebas iniciales realizadas para confirmar la presencia de placas en el cerebro de un paciente. "Estamos hablando de mucho más [que 26.500 dólares]", dijo Lyketsos.
Actualmente, Medicare sólo cubre el lecanemab en el contexto de ensayos clínicos aprobados; la misma política se aplica al aducanumab, según los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (opens in new tab) (CMS).
Esto se debe a que a estos fármacos se les concedió la aprobación acelerada, que sólo requiere que los medicamentos muestren un efecto específico y medible en el organismo, no que mejoren un criterio de valoración clínico, como el tiempo transcurrido hasta la muerte o la discapacidad. Tanto el aducanumab como el lecanemab eliminan el amiloide del cerebro, pero para obtener la aprobación acelerada no tuvieron que demostrar que ayudaban a las personas a mantenerse despiertas durante más tiempo.
Sólo si el lecanemab obtiene la aprobación estándar de la FDA, Medicare proporcionaría una cobertura más amplia para el medicamento, según han declarado los CMS.
