Nuevo sistema CRISPR pausa genes, en lugar de apagarlos permanentemente
Los científicos han desvelado una nueva versión de la famosa herramienta de edición genética CRISPR, una que puede "pausar" temporalmente un gen en lugar de apagarlo de forma permanente.
La revolución CRISPR comenzó en 2012, cuando Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier — ahora galardonadas con el Nobel — publicaron su descubrimiento de una nueva técnica de edición genética más precisa y eficiente que cualquier otra probada anteriormente. CRISPR ha transformado desde entonces la investigación genética y fue recientemente aprobada para una terapia génica única en su tipo para personas con trastornos sanguíneos.
El sistema CRISPR original funciona reconociendo una secuencia específica de ADN y luego cortando esa porción de la cadena de ADN, apagando el gen de forma permanente. Sin embargo, esta técnica conlleva riesgos, como los cortes "fuera de objetivo" que afectan a los genes incorrectos.
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Ahora, sin embargo, investigadores de la Universidad de Vilnius en Lituania han introducido un nuevo y más versátil kit genético llamado sistema CRISPR tipo IV-A. Descrito en un estudio publicado el 29 de octubre en la revista Nature Communications, este sistema desactiva genes de manera impermanente, dando a los investigadores un mayor control sobre la actividad genética.
El sistema CRISPR tipo IV-A no corta el ADN. "Los sistemas tipo IV-A son verdaderamente únicos en su actividad molecular", dijo Patrick Pausch, autor principal del estudio y profesor de genética en la Universidad de Vilnius. "La mayoría de los otros sistemas CRISPR... una vez que localizan un gen, lo cortan, ¡y eso es todo! En contraste, los sistemas tipo IV-A actúan continuamente sobre un gen de interés, efectivamente masajeando su ADN, por así decirlo."
El sistema tipo IV-A fue descubierto por primera vez en 2018, y en múltiples publicaciones, los científicos han informado sobre su funcionamiento general. En su nuevo estudio, Pausch y sus colegas revelaron la estructura detallada de las moléculas dentro del sistema CRISPR tipo IV-A. Utilizaron microscopía crioelectrónica, una técnica en la cual las proteínas congeladas son bombardeadas con electrones para crear una imagen 3D de la molécula.
Los investigadores mostraron que, al desenrrollar la doble hélice del ADN, el sistema tipo IV-A puede suprimir de manera estable pero reversible la actividad de un gen sin tener que cortar su ADN.
"El poder de esta técnica es que silencia la expresión genética sin cambiar la secuencia de ADN", dijo Ryan Jackson, bioquímico en la Universidad Estatal de Utah y que no participó en el estudio. "Esta estrategia podría ser especialmente útil en el laboratorio de investigación donde un científico puede querer silenciar la expresión durante un tiempo, pero luego reactivarla para observar los resultados."
Pausch comentó que su estudio establece las bases para futuras iteraciones de este sistema. "Describimos los procesos moleculares que subyacen a esta actividad, lo que nos permite adaptar este sistema para aplicaciones de edición genómica de próxima generación", dijo. El sistema descrito en el documento utiliza una clase de enzimas para desenrollar el ADN, pero también se podrían utilizar enzimas diferentes. Por ejemplo, hay enzimas que pueden modificar la epigenética que afecta un gen determinado, es decir, los factores que afectan la actividad del gen sin cambiar su secuencia de ADN.
Este sistema también puede silenciar genes ubicados lejos de la secuencia objetivo original del ADN. Eso es porque los investigadores utilizan una enzima llamada DinG, que tiene la capacidad de desenrollar la doble hélice de ADN y luego moverse a lo largo de la cadena de ADN.
"Este mecanismo de silenciación a 'larga distancia' es diferente de otros métodos existentes que dependen de interacciones directas con la secuencia a silenciar", observó Jackson. Tal herramienta podría ayudar a los científicos a entender mejor las complejas formas en que se controla la actividad genética, añadió.
En el futuro, Pausch y sus colegas esperan rellenar más de los detalles que faltan de cómo funciona el sistema, especialmente cómo las moléculas de CRISPR y enzimas cambian de forma mientras suprimen genes. Después de esto, el equipo espera comenzar a explorar aplicaciones terapéuticas potenciales de la tecnología.
Una forma en que podrían ver el sistema aplicado en medicina es como una plataforma para la próxima generación de editores del genoma. Estos editores podrían editar directamente un par de letras en el código del ADN; aumentar o disminuir temporalmente la expresión de genes específicos; o editar el "epigenoma". Estas herramientas podrían usarse en clínicas para tratar enfermedades, así como en agricultura para aumentar los rendimientos o reducir el desperdicio de alimentos.
