Las bacterias intestinales podrían "hablar" con el cerebro, según un estudio con ratones
Según un nuevo estudio, los ratones tienen una comunidad de bacterias en sus intestinos que influyen en el funcionamiento del cerebro de los roedores.
En concreto, los investigadores querían averiguar cómo influyen las bacterias intestinales en la actividad de las redes cerebrales implicadas en el comportamiento social de los ratones. Normalmente, cuando un ratón se encuentra con otro que no conoce, los dos roedores se olfatean los bigotes y se abalanzan el uno sobre el otro, de forma parecida a como se saludan dos perros en un parque canino. Sin embargo, los ratones sin gérmenes, que carecen de bacterias intestinales, evitan activamente las interacciones sociales con otros ratones y se mantienen extrañamente distantes.
"El deterioro social de los ratones sin gérmenes no es nuevo", afirma el primer autor, Wei-Li Wu, profesor adjunto de la Universidad Nacional Cheng Kung de Taiwán y asociado visitante del Instituto Tecnológico de California. Pero Wu y su equipo querían entender qué es lo que impulsa este comportamiento distante: ¿influyen realmente los bichos intestinales en las neuronas que se disparan en el cerebro de los ratones y, por tanto, afectan a la disposición de los roedores a relacionarse?
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El peligro de los extraños
La primera vez que Wu oyó que las bacterias podían influir en el comportamiento de los animales, pensó: "Suena increíble, pero un poco increíble", dijo a Live Science. Pero como becario postdoctoral en Caltech, empezó a realizar experimentos con ratones sin gérmenes y fue testigo de su extraño comportamiento social de primera mano. Aunque estos extraños comportamientos se habían descrito en varios estudios, Wu quería entender por qué surgían.
En su nuevo estudio, publicado el miércoles (30 de junio) en la revista Nature, los investigadores compararon la actividad cerebral y el comportamiento de ratones normales con los de otros dos grupos: ratones criados en un entorno estéril para que estuvieran libres de gérmenes y ratones tratados con un potente cóctel de antibióticos que agotaba sus bacterias intestinales. (En cuanto los ratones sin gérmenes entraban en un entorno no estéril, empezaban a recoger bacterias, por lo que los investigadores sólo podían utilizar este lote una vez; los ratones tratados con antibióticos eran más versátiles y podían utilizarse para múltiples experimentos).
El equipo colocó sus ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos en jaulas con ratones desconocidos, para observar sus interacciones sociales. Como se esperaba, ambos grupos de ratones evitaron las interacciones con desconocidos. Tras esta prueba de comportamiento, el equipo llevó a cabo multitud de experimentos para ver qué ocurría en el cerebro de los animales que pudiera haber impulsado esta extraña dinámica social.
En primer lugar, el equipo examinó el cerebro de los animales en busca de c-Fos, un gen que se activa en las células cerebrales. En comparación con los ratones normales, los ratones con bacterias agotadas mostraron una mayor activación de c-Fos en las regiones del cerebro implicadas en las respuestas al estrés, como el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo.
Este pico de actividad cerebral coincidió con un pico de una hormona del estrés llamada corticosterona en los ratones sin gérmenes y tratados con antibióticos, mientras que el mismo aumento no se produjo en los ratones con microbiomas normales, o comunidades de microbios. "Después de la interacción social -es sólo una interacción de cinco minutos- puedo ver claramente que... todos tienen hormonas del estrés más altas", dijo Wu.
La corticosterona es producida principalmente por el sistema central de respuesta al estrés del organismo, conocido como eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA); el eje HPA une dos estructuras cerebrales (el hipotálamo y la hipófisis) con las glándulas suprarrenales situadas en los riñones. Tras observar un pico de corticosterona en los ratones sin gérmenes, el equipo se preguntó si al intervenir en el eje HPA se podrían reducir esos niveles y "corregir" el comportamiento de los roedores.
El equipo examinó primero la glándula suprarrenal, el último componente del eje HPA. Descubrieron que la eliminación de la glándula suprarrenal parecía aumentar el comportamiento social de los ratones; al encontrarse con un extraño, los ratones sin bichos intestinales se comportaban de forma similar a los que tenían un microbioma normal. El bloqueo de la producción de corticosterona con fármacos también aumentó la sociabilidad de los roedores, al igual que el bloqueo o la eliminación de los receptores que se unen a la corticosterona en el cerebro, conocidos como receptores de glucocorticoides. Sin receptores que se unan a la hormona del estrés, los ratones no respondían a los picos de corticosterona.
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A continuación, el equipo realizó más experimentos dirigidos al hipotálamo, el primer componente del eje HPA. Se centraron en una población específica de células cerebrales que producen el factor liberador de corticotropina (CRF), un péptido que desencadena una reacción en cadena de actividad a lo largo del eje HPA y es clave para la producción de corticosterona. Insertaron receptores específicamente diseñados en las neuronas del CRF en el hipotálamo, lo que permitió al equipo activar y desactivar esas neuronas a su antojo utilizando un fármaco específico. La desactivación de las neuronas en los ratones tratados con antibióticos aumentó su sociabilidad con los extraños; por el contrario, la activación de las células en ratones normales hizo que evitaran repentinamente las interacciones sociales.
Este hallazgo insinuó que estas células del hipotálamo podrían estar hiperactivas en los ratones sin gérmenes y que, de alguna manera, los bichos intestinales ayudan a reducirlas en los ratones normales. Esto, a su vez, modularía la actividad del eje HPA y la producción de hormonas del estrés.
Respaldando esta teoría, el equipo descubrió que la introducción de la bacteria Enterococcus faecalis en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos también promovía la actividad social y reducía los niveles de corticosterona en los animales. "Cuando la introdujeron de nuevo, parecía que el comportamiento social se 'rescataba', por así decirlo", afirma Diego Bohórquez, profesor asociado y neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke que estudia la conexión intestino-cerebro y no participó en el estudio.
Pero aunque el equipo destacó específicamente a E. faecalis, en realidad, Bohórquez dijo que sospecha que una serie de microbios trabajan juntos para modular la producción de la hormona del estrés.
En conjunto, estos experimentos han demostrado que, en los ratones normales, los bichos intestinales modulan de algún modo la producción de corticosterona y ayudan a los animales a adoptar comportamientos sociales, mientras que los ratones sin gérmenes tienen que lidiar con una sobreabundancia de la hormona del estrés y, por tanto, rechazan las oportunidades de interacción social, dijo Bohórquez. Pero aún no está claro cómo funciona esto a nivel del intestino, añadió.
"Era un paso lógico ir a buscar en el cerebro, pero hay una gran brecha en términos de lo que está sucediendo entre el intestino y el cerebro", dijo. Por ejemplo, el intestino produce sus propios endocannabinoides, una clase de mensajero químico que también se encuentra en el cerebro, y estas sustancias químicas se relacionan con el eje HPA, señaló. Los receptores del CRF también pueden encontrarse en el intestino. Ahora, la gran pregunta es cómo el microbioma intestinal podría utilizar estas redes para "hablar" con el cerebro, y así ayudar a controlar el comportamiento desde las profundidades del intestino, dijo Bohórquez.
"Todavía queremos abordar, ¿qué hace exactamente esta bacteria en el cuerpo?". dijo Wu, haciéndose eco del sentimiento. "Creo que esa es la vía clara en la que queremos seguir indagando".
Más allá de los experimentos con ratones, esta línea de investigación podría ayudar algún día a los científicos a tratar a individuos con trastornos neuropsiquiátricos, como la ansiedad y el trastorno del espectro autista, suponiendo que algunas de las observaciones en animales se trasladen a las personas, dijo Bohórquez. La investigación sugiere que la ansiedad y el autismo suelen coincidir con trastornos gastrointestinales, como el estreñimiento y la diarrea, así como con alteraciones del microbioma intestinal, según han informado los científicos en las revistas General Psychiatry y JAMA. Durante la última década, los científicos han estado investigando este vínculo entre el intestino y el cerebro con la esperanza de desarrollar nuevos enfoques de tratamiento para tales trastornos, dijo Bohórquez.
"No sé si este trabajo en concreto supone un avance" en cuanto a la elaboración de tratamientos para el autismo basados en el microbioma, añadió. Pero en general, "están aportando más granularidad en términos de cómo estos microbios afectan al comportamiento social", dijo.
Nicoletta Lanese
