Extrañas estructuras de ADN anudadas relacionadas con el cáncer en ratones
Las estructuras de ADN extrañamente enredadas y con bucles podrían estar relacionadas con el cáncer, según un nuevo estudio realizado en ratones.
El ADN suele tener el aspecto de una escalera retorcida. Pero la pérdida de enzimas clave en el organismo hace que la molécula genética se enrede en extraños bucles y nudos y, al menos en los ratones, estas extrañas estructuras de ADN pueden impulsar el desarrollo del cáncer, según informa The Scientist.
En concreto, una familia de enzimas conocidas como enzimas de translocación diez-once (TET) parece ser fundamental para evitar que el ADN forme estos molestos nudos, según el estudio, publicado el 22 de diciembre en la revista Nature Immunology. Las enzimas TET ponen en marcha un proceso que elimina los grupos metilo - "tapones químicos" formados por tres átomos de hidrógeno y uno de carbono- de la superficie de las moléculas de ADN. Los grupos metilo impiden que se activen genes específicos dentro del ADN, por lo que, al ayudar a eliminar estos grupos metilo, las enzimas TET desempeñan un papel clave en la regulación de la actividad y el desarrollo de los genes.
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Sin embargo, los estudios sugieren que cuando las células no llevan suficientes enzimas TET, esta deficiencia puede contribuir al desarrollo del cáncer. En los glóbulos blancos, en particular, la investigación ha revelado una fuerte correlación entre la falta de enzimas TET y la aparición del cáncer, informó The Scientist.
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Para descubrir la razón de esta correlación, los científicos realizaron un estudio en el que eliminaron dos de las tres enzimas TET de los mamíferos -TET2 y TET3- de los glóbulos blancos de los ratones. Utilizaron la modificación genética para eliminar los genes de TET2 y TET3 de los glóbulos B maduros de los roedores, un tipo de glóbulo blanco. En pocas semanas, los ratones desarrollaron un linfoma de células B, un cáncer de las mismas.
"Resultó parecerse a esta enfermedad humana llamada DLBCL", que significa linfoma difuso de células B grandes, dijo a The Scientist Anjana Rao, autora principal del estudio y bióloga celular y molecular del Instituto de Inmunología de La Jolla, en California. Este linfoma en humanos parece originarse en los llamados centros germinales, donde las células T, otro tipo de glóbulos blancos, se juntan con las células B para fabricar anticuerpos, explicó Rao.
A continuación, el equipo analizó el ADN de estos ratones y descubrió que las moléculas genéticas se habían retorcido en formas inusuales.
En algunos lugares, el ADN se había plegado en cuadruplexos G, que se forman cuando una molécula de ADN de doble cadena se pliega sobre sí misma o cuando varias cadenas de ADN se unen en una sola guanina, una de las cuatro letras del código genético del ADN, según informó anteriormente Live Science. Cuando esto ocurre, el ADN adopta la forma de una cuádruple hélice, en lugar de una doble hélice, su clásica estructura de escalera retorcida. Estos extraños nudos de cuatro hebras aparecen en las células cancerosas a un ritmo mucho mayor que en las células sanas, y se han relacionado con la capacidad de las células cancerosas para dividirse rápidamente, según Live Science.
En otros puntos del ADN de los ratones, otra molécula genética llamada ARN se había colado entre los dos lados de la doble hélice del ADN, informaron los investigadores. Estas estructuras enmarañadas, conocidas como bucles R, interfieren en la replicación del ADN y, por tanto, pueden causar una inestabilidad genómica que se ha relacionado con el cáncer.
El equipo descubrió que el ADN de los ratones modificados genéticamente (MG) presentaba muchos más cuadruplexos G y bucles R que el ADN de los ratones no MG. Además, en comparación con los ratones no modificados genéticamente, los ratones modificados genéticamente mostraron una mayor actividad de una enzima llamada DNMT1, que pega grupos metilo al ADN. Normalmente, las enzimas TET y DNMT1 se equilibran mutuamente, una elimina grupos metilo y la otra los añade. Pero en los ratones transgénicos, este equilibrio se rompió, su ADN se enredó y sus células B pronto se volvieron cancerosas.
El nuevo estudio es "uno de los primeros trabajos que muestran definitivamente cómo la deficiencia de TET puede causar inestabilidad genómica. Estos cuadruplex G y bucles R van a impulsar esta inestabilidad del genoma", dijo a The Scientist Luisa Cimmino, bioquímica de la Universidad de Miami que no participó en el estudio. "Esta es una de las primeras pruebas que lo demuestran en un modelo de cáncer".
Se necesita más investigación para saber si el modelo de ratón se traslada a los seres humanos, pero si lo hace, podría indicar nuevas estrategias para tratar los cánceres relacionados con la deficiencia de TET.
Lea más sobre el modelo de ratón en The Scientist.
