Algunos fármacos para la epilepsia causan defectos en el feto

El ácido valproico -un fármaco utilizado habitualmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar- puede provocar defectos de nacimiento y trastornos del desarrollo si se toma durante el embarazo, pero el motivo ha sido un misterio durante mucho tiempo. Ahora, en un estudio realizado con ratones y tejido humano, los científicos han descubierto que el medicamento bloquea algunas células embrionarias en un estado de suspensión en el que no pueden crecer ni dividirse adecuadamente.

Según el estudio, publicado el martes (14 de junio) en la revista PLOS Biology, el ácido valproico puede alterar el desarrollo del cerebro en el útero y, por tanto, causar trastornos cognitivos y del desarrollo en el futuro. Se calcula que entre el 30% y el 40% de los bebés expuestos al fármaco en el útero desarrollan deficiencias cognitivas o trastornos del espectro autista, señalan los autores del estudio en su informe, y estos estudios de laboratorio insinúan por qué ocurre esto.

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En un subgrupo de niños afectados, la exposición al ácido valproico también puede causar defectos congénitos más allá del cerebro, como malformaciones cardíacas y espina bífida, en la que parte de la columna vertebral no se forma correctamente y, por tanto, deja expuesta la médula espinal. Sin embargo, el nuevo estudio sugiere que estos defectos físicos de nacimiento, aunque también están relacionados con el ácido valproico, se desencadenan por un mecanismo diferente al de las deficiencias cognitivas, dijo a Live Science Bill Keyes, jefe del equipo del Instituto de Genética, Biología Molecular y Celular de Estrasburgo (Francia) y autor principal del estudio.

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Ratones y minicerebros

Cuando se toma como tratamiento para la epilepsia o el trastorno bipolar, el ácido valproico afecta al organismo de varias maneras, según la base de datos médica en línea StatPearls (se abre en una nueva pestaña). Por ejemplo, el medicamento modifica los niveles de ciertos mensajeros químicos en el cerebro y altera los genes que pueden activarse en una célula en un momento dado.

El ácido valproico se comercializó por primera vez en la década de 1960 como medicamento anticonvulsivo, pero en la década de 1980 se puso de manifiesto su relación con los defectos de nacimiento, según BBC News (se abre en una nueva pestaña). Investigaciones posteriores en roedores (se abre en una nueva pestaña) y monos (se abre en una nueva pestaña) sugirieron que, cuando se toma en las primeras semanas de embarazo, el fármaco podría alterar las primeras etapas de la formación del sistema nervioso. Esta alteración parece producirse en torno al momento en que se forma y se cierra el "tubo neural", un tubo hueco de tejido que más tarde se convertirá en el cerebro y la médula espinal. En los embriones humanos, esto suele ocurrir entre la cuarta y la sexta semana de embarazo, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (se abre en una nueva pestaña) (CDC).

Para entender cómo el ácido valproico afecta a esta fase temprana del desarrollo, Keyes y sus colegas expusieron embriones de ratón al fármaco. Los tubos neurales de estos embriones expuestos a menudo no se cerraban y, más adelante en el desarrollo, los ratones fetales también tenían cabezas y cerebros inusualmente pequeños.

Las células de roedores expuestas al ácido valproico portaban enzimas que sólo aparecen en las células en proceso de senescencia; las mismas enzimas no aparecían en las células de ratones sanos no expuestos. Estos marcadores de senescencia aparecieron específicamente en las células neuroepiteliales expuestas, un tipo de célula madre que posteriormente produce células cerebrales.

Para comprobar si el ácido valproico podía desencadenar la senescencia en las células humanas, el equipo realizó un experimento similar utilizando grupos de células nerviosas humanas en 3D, conocidos como organoides cerebrales. Estos organoides se asemejan a cerebros humanos en miniatura, ya que su estructura y función es similar a la del órgano de tamaño natural. Los investigadores expusieron los organoides al ácido valproico y descubrieron que el fármaco empujaba a las células neuroepiteliales de los organoides hacia la senescencia, al igual que en los embriones de ratón.

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"Esto fue una validación muy agradable para nosotros al poder establecer y probar organoides y luego ver que estábamos viendo la senescencia en exactamente el mismo tipo de célula", dijo Keyes. Y como la exposición al ácido valproico hizo que las células neuroepiteliales de los organoides quedaran en estado de suspensión, los organoides expuestos resultaron mucho más pequeños que los que no habían sido expuestos al fármaco.

¿Cómo empuja exactamente el ácido valproico a las células hacia la senescencia? El equipo descubrió que frena un gen específico que normalmente permanece inactivo durante el desarrollo embrionario.

Este gen codifica una molécula llamada p19Arf, que suele activarse en la edad adulta y ayuda a eliminar las células cancerosas y envejecidas del organismo. Aunque es útil en los adultos, la presencia de la molécula en los embriones lleva a las células clave a la senescencia e interrumpe el desarrollo del sistema nervioso.

Cuando el equipo modificó genéticamente a los ratones para que no pudieran producir p19Arf, los roedores se volvieron inmunes a algunos de los efectos del ácido valproico, y los cerebros de los ratones pudieron crecer hasta alcanzar un tamaño normal. Sin embargo, los ratones siguieron desarrollando deformidades en sus médulas espinales, lo que sugiere que el ácido valproico causa esos defectos a través de un mecanismo diferente, dijo Keyes.

"Creo que un punto fuerte del estudio es la utilización tanto de sistemas de organoides humanos como de modelos de ratón", afirmó Richard H. Finnell, profesor del Centro de Salud Ambiental de Precisión y de otros departamentos de la Facultad de Medicina de Baylor, que no participó en la investigación. Los experimentos con organoides confirmaron qué genes se ven afectados por la exposición al ácido valproico, y el modelo de ratón reveló cómo se desarrollan los efectos del fármaco en los embarazos en curso, dijo a Live Science en un correo electrónico.

No obstante, "nuestro modelo tiene muchas advertencias", dijo Keyes.

Por ejemplo, el equipo expuso a sus ratones y organoides a varias dosis elevadas de ácido valproico durante un breve periodo de tiempo, mientras que en la vida real los pacientes toman sistemáticamente una dosis menor del fármaco durante un periodo de tiempo más largo. Por lo tanto, el régimen de dosis altas y de corta duración en los experimentos puede haber desencadenado un efecto "exagerado" en los ratones y las células de los organoides que no necesariamente se correspondería con los embriones humanos, dijo Keyes

En otras palabras: Aunque los ratones y los organoides del estudio mostraron senescencia en una gran parte de sus células neuroepiteliales, el efecto en los embriones humanos sería probablemente más desigual, dijo. "Así que, en última instancia, el niño nacería con algunos defectos en alguna población de células", dijo, y en teoría, "esto da lugar a los defectos cognitivos y de comportamiento".

En el futuro, el equipo espera repetir sus experimentos de laboratorio con un régimen de ácido valproico que refleje con mayor exactitud la exposición en el mundo real, es decir, uno de baja dosis y a largo plazo, dijo Keyes. Estos experimentos, junto con los análisis genéticos en profundidad, deberían revelar más detalles de cómo la exposición al ácido valproico afecta a los embriones humanos en crecimiento.